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Correlazioni in Medicina



Inaxaplin per la malattia renale proteinurica in persone con due varianti APOL1


Le persone con varianti tossiche con guadagno di funzione nel gene che codifica per l'apolipoproteina L1 ( APOL1 ) sono a maggior rischio di sviluppare una nefropatia proteinurica rapidamente progressiva.
Nonostante la nota causa genetica, mancano terapie mirate alla malattia renale proteinurica nelle persone con due varianti APOL1 ( G1 o G2 ).

Sono state utilizzate cellule HEK293 ( tetracycline-inducible APOL1 human embryonic kidney ) per valutare la capacità di un composto di piccole molecole, Inaxaplin, di inibire la funzione del canale APOL1.

Un modello murino transgenico omologo APOL1 G2 di malattia renale proteinurica è stato utilizzato per valutare il trattamento con Inaxaplin per la proteinuria.

È stato quindi condotto uno studio clinico di fase 2a a gruppo singolo, in aperto, in cui Inaxaplin è stato somministrato ai partecipanti che presentavano due varianti APOL1, glomerulosclerosi focale segmentale comprovata da biopsia e proteinuria ( rapporto urinario proteina / creatinina superiore o uguale a 0.7 fino a inferiore a 10, con proteine ​​e creatinina misurate entrambe in grammi, e una velocità di filtrazione glomerulare stimata [ eGFR ] di 27 ml al minuto o superiore per 1.73 m2 di superficie corporea ).

I partecipanti hanno ricevuto Inaxaplin ogni giorno per 13 settimane ( 15 mg per 2 settimane e 45 mg per 11 settimane ) insieme alle cure standard.

L'esito primario era la variazione percentuale rispetto al rapporto proteina / creatinina nelle urine al basale alla settimana 13 nei partecipanti che avevano almeno l'80% di aderenza alla terapia con Inaxaplin.
È stata valutata anche la sicurezza.

Negli studi preclinici, Inaxaplin ha inibito selettivamente la funzione del canale APOL1 in vitro e ha ridotto la proteinuria nel modello murino.

Sono stati arruolati 16 partecipanti nello studio di fase 2a.

Tra i 13 partecipanti che sono stati trattati con Inaxaplin e hanno raggiunto la soglia di aderenza, la variazione media dal rapporto proteina / creatinina nelle urine al basale alla settimana 13 è stata di -47.6%.

In un'analisi che ha incluso tutti i partecipanti indipendentemente dall'aderenza alla terapia con Inaxaplin, sono state osservate riduzioni simili a quelle dell'analisi primaria in tutti i partecipanti tranne 1.

Gli eventi avversi sono stati di gravità lieve o moderata; nessuno ha portato all'interruzione dello studio.

L'inibizione mirata della funzione del canale APOL1 con Inaxaplin ha ridotto la proteinuria nei partecipanti con due varianti APOL1 e glomerulosclerosi focale segmentale. ( Xagena2023 )

Egbuna O et al, N Engl J Med 2023; 388: 969-979

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